浙江大学医学院附属第二医院 绳文静，刘先宝，王建安
编者按
2022年美国心脏协会科学年会（AHA 2022）上重磅公布了BETA3LVH试验的结果，显示标准治疗剂量的米拉贝隆是安全的，但不能延缓结构性心脏病的进展。本刊特邀浙江大学医学院附属第二医院刘先宝教授深入解析。
研究背景
据估计，发达国家中2%~3%的成年人患有心力衰竭，其中高达一半的患者为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。过去的15年里HFpEF的发病率不断上升，但目前还没有具有循证医学证据的治疗策略来改变这一现状。现有研究发现伴随心肌细胞肥厚、心肌纤维化和内皮功能障碍的进行性左心室重塑的病理机制在HFpEF的发生和发展中起着关键作用。
临床前研究发现，在人心肌和脂肪组织中表达的β3-肾上腺素能受体（β3-AR）的激活对不良心肌重塑具有保护作用。米拉贝隆是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，目前主要用于治疗膀胱过度活动症。最近的初步研究表明，高剂量米拉贝隆短期激活β3-AR可改善重度收缩性心力衰竭患者的左心室功能。然而，临床中长期使用米拉贝隆对结构性心脏病患者的心肌重构的有效性和安全性尚未确定。基于此，研究者设计了BETA3LVH试验，旨在评估标准治疗剂量的米拉贝隆（50mg/日）是否能改善左室肥厚和舒张功能障碍的不良后果。
研究设计
BETA3LVH研究是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，入组标准如图1所示。研究共纳入296名超声心动图显示左心室肥厚（即左心室质量指数 [LVMI] 增加或壁增厚增加），NYHA心功能分级二级以下患者。参与者被随机分配接受米拉贝隆(n=147)或安慰剂(n=149)治疗12个月。主要终点是第6个月和12个月时心脏磁共振LVMI和左室舒张功能（通过多普勒超声E/e'评估），次要终点包括左心房容积指数、心脏纤维化、VO2max、其他生物标志物（Galectin3，GDF15，hs-TnT）、代谢参数（HOMA，HbA1c，脂类）、安全性（如图1）。
图1.试验设计
研究结果
两组参与者的基线数据如图2所示。
图2.参与者基线特征
基线时患者的LVMI为59.6(0.69)g/m2，E/e'为9.51(0.18)。主要终点LVMI的分析中，随访12个月时米拉贝隆组与安慰剂组相比差异无统计学意义（ P=0.079）（图3）；E/e'随访12个月，米拉贝隆组与安慰剂组相比差异无统计学意义（P=0.597）（图4）。
图3. 随访12个月的LVMI结果趋势图
图4. 随访12个月的E/e'结果趋势图
次要终点方面，除12个月时血浆hs-TnT略有下降外(P<0.01)，米拉贝隆治疗在其他方面未显示更大优势（图5）。服用米拉贝隆12个月以上的不良反应发生率极低且与安慰剂没有差异（图6）。
图5.随访12月的次要终点事件结果图
图6.随访12月的米拉贝隆用药安全性证据
研究结果表明标准治疗剂量的米拉贝隆是安全的，但在12个月随访中，其对伴或不伴轻度心衰症状的结构性心脏病患者的左室心肌重塑或舒张功能没有明显改善作用。
研究评论
BETA3LVH试验主要研究者、比利时布鲁塞尔卢万大学的Jean-Luc Balligand教授，他在报告中表示，试验中的患者虽不伴或仅伴有轻度心衰症状，但心血管风险很高，如大多数患者有高血压和肥胖，近1/5患有2型糖尿病，8%合并房颤。因此，虽然这项试验的主要终点是中性的，但它确实证明了使用标准剂量的米拉贝隆对合并有心血管危险因素的患者是安全的。
研究中两组患者均得到了标准护理，结果显示，与安慰剂相比，米拉贝隆几乎没有任何改善作用，尤其是在相对较短的时间尺度上。Balligand教授指出心脏中β3-AR的表达在心力衰竭的后期会增加，这提示该试验纳入的研究人群中此受体的表达可能很低，且试验中只使用了标准剂量的药物。他们在先前的一项小型试点研究中发现，300mg/日的米拉贝隆持续1周的治疗方案对NYHA III至IV级的心力衰竭患者有益，这似乎提示受体高表达下应使用高剂量的激动剂。
最后，针对现有的研究结论，Balligand教授提出未来的研究应该包括晚期心力衰竭患者，或者使用更高剂量的米拉贝隆，又或者使用更强效的β3-AR激动剂。因而，此项研究仍有进一步完善的必要和推进的价值。
参考文献：
[1]The abstract ‘A randomied， multicenter， placebo-controlled trial of the beta3 adrenergic agonist， mirabegron on left ventricular mass and diastolic function in patients with structural heart disease: the Beta3-LVH trial’ will be presented during the session ‘Emerging Heart Failure Science’ on Monday 7 November at 08:00 to 09:00 (Central Time Zone). Mirabegron is safe but fails to prevent remodelling in patients with mild heart failure
[2] Mirabegron is safe but fails to prevent remodelling in patients with mild heart failure[EB/OL]. Mirabegron is safe but fails to prevent remodelling in patients with mild heart failure (escardio.org)
[3]Pouleur AC， Anker S， Brito D， et al. Rationale and design of a multicentre， randomized， placebo-controlled trial of mirabegron， a Beta3-adrenergic receptor agonist on left ventricular mass and diastolic function in patients with structural heart disease Beta3-left ventricular hypertrophy (Beta3-LVH). ESC Heart Fail. 2018;5:830–841.
[4]Bundgaard H， Axelsson Raja A， Iversen K， et al. Hemodynamic effects of cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling through β3 adrenoceptor stimulation in patients with advanced heart failure: A randomized invasive clinical trial. Circ Heart Fail. 2022;15:e009120.
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