针对动脉粥样硬化发病机制的研究已历经百年，近年虽已取得一些突破进展但仍有许多关键问题悬而未决。血管是由内膜、中膜和外膜三层结构组成，其中内膜和中膜被认为与动脉粥样硬化发生发展密切相关，而外膜的作用常被忽视。随着研究的深入发现外膜不仅构成了血管的支撑结构，同时集神经-内分泌-免疫功能于一体，是一个结构和功能复杂的组成成分，全程参与了血管重构。近年研究证实外膜不仅同血管的功能调节有关而且亦参与了动脉粥样硬化、高血压、损伤后再狭窄等多种疾病的发生和发展[1]，外膜的作用再次引起关注，但在其中究竟扮演什么角色仍有争议。

1．外膜成纤维细胞：动脉粥样硬化的“幕后钟点工”

作为外膜重要组成部分的成纤维细胞在动脉粥样硬化的发病机制中最先进入人们研究的视野，对其的研究也局限于损伤后的增殖和自身表型转化，血管损伤可促使外膜的成纤维细胞增殖、活化，研究发现成纤维细胞这种增殖是短暂的，约持续1周左右。活化的成纤维细胞还伴随着自身表型转化。外膜α-SM-actin在损伤3天后开始表达，并于7～14天达到高峰，由此成纤维细胞获得了肌分化标志物而转化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞具有收缩特征和迁移能力[12]，并能分泌细胞外基质，与中层平滑肌细胞在超微结构和细胞蛋白标记物上有相似之处。也已有研究获得了动脉损伤后在体成纤维细胞迁移至内膜的直接证据[16]。外膜成纤维细胞与中层平滑肌细胞的增殖和向内膜下的迁移被认为是新生内膜形成的主要机制，但相对于中层平滑肌细胞而言外膜成纤维细胞只是扮演配角的角色。

但最近的研究显示，成纤维细胞也可能是一种免疫细胞，从而对外膜的作用赋予了新的内容。成纤维细胞可在外来抗原刺激下合成细胞因子而启动炎症反应的发生。脂多糖能使培养的成纤维细胞内核因子-κB激活，并使细胞内mRNA水平升高。体内、外试验发现脂多糖可通过Toll样受体-4活化成成纤维细胞中的NF-κB通路，促使成纤维细胞释放包括IL-1α、IL-1ß、IL-6和IL-8在内的许多炎性细胞因子[19]，通过旁分泌作用促进内膜的增生。热休克蛋白、氧化型低密度脂蛋白以及肺炎衣原体均可作为抗原启动外膜处的免疫反应[7]。

2．外膜：氧化应激反应的集结之地

氧化应激是动脉硬化发生的一个重要机制，过氧化物可刺激细胞增殖、加重炎症发应，加速动脉硬化进程。在动脉粥样化性疾病中，外膜处于活化状态，表现为对NO生物活性的抑制。最近大量的研究发现氧化应激不是孤立的存在于内膜，外膜是ROS产生的最多的场所，并可以弥散至中膜和内膜反过来影响内中膜的功能。研究发现，球囊损伤猪冠状动脉后，24小时后冠状动脉超氧阴离子产量明显增加，外膜高于平滑肌层，1天后升高，10天后仍高于正常。而产生超氧阴离子的NAD(P)H 氧化酶活性增强，p47phox、p67phox表达上调，在外膜成纤维细胞中尤为明显[23]。外膜产生的ROS可通过ERK、Cyclophiline、MAPK等途径促进成纤维细胞发生表型转化和细胞外基质沉积，促进血管重构。同时ROS可以与NO形成过氧化的亚硝酸盐，减弱外膜对血管舒张的调节作用[25]。我们的研究也显示，氧化应激是外膜损伤致动脉粥样硬化斑块形成的重要机制。相反通过gp91ds-tat干扰NAD(P)H氧化酶亚单位gp91的装配，或外膜转染抑制NAD(P)H氧化酶基因在减少超氧阴离子生成的同时，明显抑制损伤后新生内膜的增生，改善血管重构[27- 29]。

3．外膜：动脉粥样硬化炎症反应的启动者

既往的血管炎症被认为是从管腔内皮侧始发的以单核细胞粘附、脂质的过氧化的“从内而外”（Inside-out）的炎症反应过程。然而越来越多的证据支持动脉炎症从外膜始发、进展并向内并影响内膜的过程，即“从外而内”（Outside-in）。
过去一般认为动脉外膜炎性细胞聚集是晚期动脉粥样硬化病灶的病理学特征之一，外膜炎症的严重程度与病灶的严重程度呈正相关。近年来有报告发现动脉外膜炎症是诱发动脉内膜粥样硬化病灶形成的早期事件。动物实验发现，给予ApoE基因敲除鼠高脂饲料喂养早期，主动脉外膜的间质细胞最先表达MCP-1基因，随后在外膜出现大量表达MCP-1的巨噬细胞[2]。雄性猕猴在经过长期高胆醇食物喂养后，内膜损伤出现之前主动脉外膜就有大量巨噬细胞浸润[3]。可见，外膜炎症在AS发生前就可出现，这些炎症细胞表达的MCP-1又可吸引更多的炎症细胞聚集，进一步加重炎症反应。另外大量的研究发现，刺激外膜可以促进内膜的增生和动脉粥样硬化的发生。Prescott等将内毒素浸润过的丝线种植于鼠髂动脉外膜，5小时后中性白细胞和单核细胞从内毒素种植处管腔面和外膜同时进入血管，4周后内膜厚度和面积与对照组相比均明显增加[8]。
总之，被激活的外膜积极地参与了动脉粥样硬化病灶的形成，外膜炎性细胞聚集可能是病灶形成的早期事件，在动脉粥样硬化的发生和发展全过程中外膜炎症始终存在，外膜不单纯是一个旁观者、参与者，有可能是一个积极的领跑者。外膜将成为抗动脉粥样硬化治疗的一个重要靶点。

参考文献

1. Maiellaro K， Taylor WR. The role of the adventitia in vascular inflammation. Cardiovasc Res JT  - Cardiovascular research 2007;75(4):640-8.
2. Shi Y， O’Brien JE， Fard A， Mannion JD， Wang D，Zalewski A. Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries. Circulation 1996;94(7):1655-64.
3. Li G， Chen SJ， Oparil S， Chen YF，Thompson JA. Direct in vivo evidence demonstrating neointimal migration of adventitial fibroblasts after balloon injury of rat carotid arteries. Circulation 2000;101(12):1362-5
4. Kyburz D， Gay S. Toll-like receptors direct antimicrobial immune responses--and driving arthritis?. Curr Rheumatol Rep 2003;5(6):407-8.
5. Houtkamp MA， de Boer OJ， van der Loos CM， van der Wal AC，Becker AE. Adventitial infiltrates associated with advanced atherosclerotic plaques: structural organization suggests generation of local humoral immune responses. J Pathol 2001;193(2):263-9.
6. Shi Y， Niculescu R， Wang D， Patel S， Davenpeck KL，Zalewski A. Increased NAD(P)H oxidase and reactive oxygen species in coronary arteries after balloon injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(5):739-45.
7. Rey FE， Pagano PJ. The reactive adventitia: fibroblast oxidase in vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol JT- Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology 2002;22(12):1962-71.
8. Ballard VL， Mikawa T. Constitutive expression of preproendothelin in the cardiac neural crest selectively promotes expansion of the adventitia of the great vessels in vivo. Developmental biology 2002;251(1):167-77.
9. Zhang H， Faber JE. Trophic effect of norepinephrine on arterial intima-media and adventitia is augmented by injury and mediated by different alpha1-adrenoceptor subtypes. Circulation research 2001;89(9):815-22.
10. Hu CL， Xiang JZ，Hu FF. Vanilloid receptor TRPV1， sensory C-fibers， and activation of adventitial mast cells A novel mechanism involved in adventitial inflammation. Med Hypotheses JT  - Medical hypotheses 2008.
11. Rayner K， Van Eersel S， Groot PH，Reape TJ. Localisation of mRNA for JE/MCP-1 and its receptor CCR2 in atherosclerotic lesions of the ApoE knockout mouse. J Vasc Res 2000;37(2):93-102.
12. Wilcox JN， Scott NA. Potential role of the adventitia in arteritis and atherosclerosis. Int J Cardiol 1996;54 Suppl:S21-35.
13. Prescott MF， McBride CK，Court M. Development of intimal lesions after leukocyte migration into the vascular wall. Am J Pathol 1989;135(5):835-46.