脑卒中等动脉粥样硬化性心脑血管疾病（ASCVD）是危害我国人民健康的“头号杀手”，而高血压则是首要危险因素。在高血压通往ASCVD的路上，究竟发生了什么？除目前公认的动脉粥样硬化作为病理基础外，近年来血管重构（vascular remodeling，VR）的关键作用也越来越受到重视。
业已证实，高血压患者的血管重构几乎影响所有的组织器官，这也就解释了高血压晚期患者即使血压得到控制，但心脑肾等靶器官损害仍难以显著改善。那么，血管重构究竟怎样影响高血压及其并发症进程？新型降压药物又能否在强效降压同时抑制血管重构呢？我们一起来聊聊这个热点话题。
要点概述
认识血管重构：VR是高血压靶器官损害形成的共同病理基础，也是导致ASCVD的重要原因之一。
干预血管重构：VR是降压治疗的重要目标之一，临床存在未满足的治疗需求。
ARNI独特优势：沙库巴曲缬沙坦具有增强利钠肽作用的独特机制，在降压同时有效逆转血管重构，脑血管保护获益显著。
认识血管重构：VR是高血压靶器官损害形成的共同病理基础、导致ASCVD的重要原因
概念
血管重构又称血管重塑，其概念的提出始于1989年，目前公认定义为：高血压疾病进程中，血管壁由于血管内、外环境的改变而造成的一系列结构和功能异常，主要表现为血管管壁增厚、壁腔比值增高、微小动脉数量减少以及随之产生的血管功能异常[1]。
血管重构是始于高血压病形成早期，并持续贯穿高血压病全程的血管结构及功能变化过程。起初，血压升高引起的血管重构是有益的，能使血管适应血流动力学的短暂变化；然而，血压的持续增加将使血管无法代偿而发生不良重构，最终导致管腔狭窄，引起外周阻力增加致使血压上升，而血压升高反过来又加重血管重构，两者互为因果，相互恶化（图1）[2]。
图1. 随着血管重构进展，管腔狭窄加速，加快动脉硬化
机制
VR发生发展的机制尚未完全阐明，目前的机制假说包括炎症和内皮功能障碍、细胞外基质金属蛋白酶、急性期反应物（如C反应蛋白）以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等。
后果
高血压血管重构的进展过程中可导致相关血管性并发症，包括动脉粥样硬化、脑卒中等。血管重构既是动脉粥样硬化过程的病理变化，又是动脉粥样硬化得以维持及进展的结构基础，其主要病理变化包括血管平滑肌细胞的增殖、迁移，以及细胞外基质的降解与重新分布等。从动脉硬化早期阶段的血管管腔代偿性扩大，到负性重构导致管腔狭窄，即动脉粥样硬化的主要发病机制。可以说，血管重构是影响动脉粥样硬化的主要因素[2，3]。
因此，血管重构不仅是高血压疾病显著的病变特征，也是加速高血压患者动脉粥样硬化、导致脑卒中等ASCVD的重要原因。
干预血管重构：VR是降压治疗的重要目标之一，临床存在未满足需求
VR概念开启了认识血管性疾病发生发展机制的全新视角。对血管重构的认识提示，高血压治疗不能仅满足于降压本身，还应重视血管保护及血管重构的逆转。早期有效抑制血管重构有助于维持动脉粥样硬化斑块的稳定性，降低脑卒中等高血压相关ASCVD的发生风险。
传统降压药物对血管重构的逆转作用不尽相同，其中RAAS抑制剂逆转血管重构效果较为明确，其他一些降压药虽有小规模研究提示可能降低脉搏波传导速度（PWV）、改善血管弹性，但关于其逆转血管重构的作用仍存在一定争议[3，4]。临床亟需更多有明确血管保护作用的新型降压药物。
ARNI独特优势：利钠肽逆转血管重构，独立于降压作用之外
目前，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦已获批原发性高血压适应证，为我国高血压管理提供了全新选择。该药机制独特，可同时增强利钠肽作用、抑制RAAS活性，在强效降压同时还具有明确的血管保护作用，且其逆转血管重构效果独立于降压作用之外。
01、ARNI独有利钠肽途径，提供超越降压的血管保护作用
沙库巴曲缬沙坦最突出的机制是增强利钠肽的活性，这也是区别于其他传统降压药的独有机制。利钠肽包括心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP），具有广泛的生理学效应。通过利钠肽途径，除全面强效降压外，沙库巴曲缬沙坦还具有心、肾、脑、血管等靶器官保护作用，其中抗血管重构作用包括抗血管纤维化、抗血管增生作用、抗动脉硬化作用以及抗斑块形成（图2）。
图2. 沙库巴曲缬沙坦具有抗血管重构作用
02、多项证据支持ARNI可有效逆转血管重构
基础研究
多项研究显示，沙库巴曲缬沙坦具有抗血管内皮增生及纤维化、改善血管内皮功能、延缓及逆转斑块等作用[5，6]。动物研究发现，沙库巴曲缬沙坦可明显促进斑块脂质降解，稳定纤维帽厚度，抑制动脉硬化进程；同时减少斑块形成，改善血管内壁斑块，效果优于ARB（图3）；此外，该研究还发现沙库巴曲缬沙坦具有抗炎症和氧化应激作用，有效保护血管[7]。另一项研究显示，沙库巴曲缬沙坦可明显逆转颈动脉内中膜厚度，提示其可有效逆转高血压颈动脉重构[6]。ARNI抑制血管重构的脑血管获益也得到支持，在高血压卒中易感型动物模型中，沙库巴曲缬沙坦较ARB更能延缓卒中发生，并显著减少脑损伤程度（图4）[8]。
图3. 沙库巴曲缬沙坦稳定、并延缓血管斑块形成
图4. 沙库巴曲缬沙坦可延缓卒中发生，减少脑损伤
临床研究
临床上，血管僵硬度作为血管重构的重要指标之一，通常以脉压差和PWV来评估。PARAMETER研究显示，在老年高血压患者（n=454）中，与ARB相比，治疗12周时沙库巴曲缬沙坦组中心动脉脉压差下降3.5 mm Hg，夜间血压降幅尤为明显，PWV亦有降低趋势[9]。
结语
高血压血管重构是近年来高血压研究领域的重要进展和学术热点。目前已认识到血管重构既是引起高血压血管疾病和循环功能紊乱的病理基础，也是导致高血压并发症的重要原因之一。在高血压治疗同时进行有效的血管重构逆转治疗是提高患者预后的重要措施。新型降压药物ARNI具有增强利钠肽作用的独特机制，可提供独立于降压作用之外的逆转血管重构作用，为高血压患者带来更多获益。
在高血压通往心脑血管事件的路上，如何通过药物干预甚至基因治疗来抑制血管重构，从而为ASCVD的发生发展及早踩下“刹车”？这将是未来高血压管理的重要探索方向。
参考文献：
1. N Engl J Med. 1994; 330(20):1431-1438.
2. Acta Physiologica Sinica. 2019; 71(2): 235-247.
3. 西南军医. 2016; 18(4): 369-373.
4. Am J Cardiovasc Drugs. 2001; 1 (5): 387-397.
5. J Am Heart Assoc. 2017; 6(10): e006617.
6. Br J Pharmacol. 2019; 176(15): 2795-2807.
7. Sci Rep. 2019; 9(1): 6509.
8. J Hypertens. 2018; 36(9):1902-1914.
9. Hypertension. 2017; 69(3): 411-420.
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